Lassie, verdens mest berømte Collie, er på ferie i Tyrol sammen med bestevennen Flo da de får vite at flere rasehunder har forsvunnet på mystisk vis. De to vennene setter ut på et redningsoppdrag, sammen med deres nye venner Henri, Kleo og Jack Russel-terrieren Pippa. Denne gangen er Lassies velutviklede sanseapparat og teft spesielt nødvendige for å komme til bunns i saken. Filmen er en oppfølger til «Lassie kommer hjem» (2020), som igjen er inspirert av Eric Knights barnebok fra 1940.
