Når en pest av ukjent opprinnelse umiddelbart dreper alle pattedyr med Y-kromosonet, oppdager den arbeidsledige og umotiverte slappfisken Yorrick Brown at han er den siste mann på jorden. Sammen med Ampersand, hans kjæledyr-apekatt, og den mystiske Agent 355 reiser han ut for å finne kjæresten sin. Men med feministiske ekstremister på jakt etter han, kan fremtiden hans og menneskehetens, bli kort.
